康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿Ⅲ期临床试验SAILING及其延展研究的2年结果

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糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿(DME)是世界范围内可预防性致盲的最常见原因,DME全球患病率为4.7%-10.1%。威胁或累及黄斑中心的视网膜增厚和硬性渗出物被认为具有临床意义。

几十年来,局部和格栅状激光光凝术一直是主流治疗方法,可以防止视力丧失。然而,眼内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物可以减轻DME而不损伤组织,并且在改善视力方面更有效。目前,抗VEGF药物已成为DME治疗的金标准。

康柏西普是一种含有VEGF受体1的2结构域和VEGF 受体2的3,4结构域的重组融合蛋白,对所有VEGF亚型和胎盘生长因子(PlGF)都有很高的亲和力。

SAILING研究是一项为期12个月的多中心、随机、双盲、平行对照、三期试验,接着是一项为期12个月的开放标签延展研究。目的是比较玻腔注射康柏西普和激光光凝术治疗DME的疗效和安全性。研究将中心受累的251名DME患者随机分为两组,一组接受激光光凝术(n=126),然后接受按需治疗(PRN)假玻璃体腔注射(激光/假注射),另一组接受假激光光凝术(n=125人),然后接受PRN 0.5mg康柏西普玻璃体腔注射(假激光/康柏西普)。进入延展研究的患者全部接受康柏西普PRN方案的治疗。主要终点是最佳矫正视力(BCVA)较基线的变化。

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结果表明,康柏西普能改善累及中心凹的DME患者的BCVA,其疗效优于传统的ETDRS激光光凝。康柏西普的安全性良好,两组AEs发生率相似。

 

1年开放标签延展研究的结果表明激光组的患者交叉接受康柏西普PRN治疗后BCVA有显著改善,两组在延展研究结束时BCVA无差异。这是一个不同于其他研究的结果,在这些研究中,抗VEGF作用被延迟,延迟抗VEGF组的结果没有比得上从基线进行抗VEGF治疗组。

 

多项研究表明,抗VEGF治疗DME优于激光治疗。RISE和RIDE试验比较了雷珠珠单抗与PRN激光光凝治疗DME的疗效,结果显示雷珠珠单抗改善了BCVA,降低了视力丧失的风险,改善了黄斑水肿的参数。VISTA和VIVID研究比较了阿柏西普和激光光凝治疗DME的两种方案,结果表明阿柏西普在视力和解剖改变方面优于激光光凝。尽管使用了不同的抗VEGF药物,SAILING研究显示了与RISE、RIDE、VISTA和VIVID试验相似的结果。

 

康柏西普与阿柏西普相似,是一种由人VEGF受体1和2的VEGF结合域组成的重组融合蛋白。但是康柏西普拥有额外的D4结构域,它可以提高与VEGF的结合速率与稳定性,因此与阿柏西普相比康柏西普可能具有更高的效价和更长的半衰期,提高了结合速率和结合物的稳定性。在12个月的III期研究的阿柏西普结果中,2q4和2q8组的平均注射次数在VISTA中分别为11.8和8.4次,在VIVID中分别为12.2和8.7次。在我们的研究中,康柏西普的注射次数为9.5次,与2q8组的注射次数相似。虽然这个数字较低,但VIVID和VISTA中的注射频率是固定的,而不是PRN。值得注意的是,在研究时,阿柏西普和雷珠珠单抗在中国尚未被批准用于治疗DME。因此,需要更多的临床研究来比较康柏西普与其他抗VEGF药物治疗DME的疗效。

 

SAILING研究中激光光凝改善BCVA的效果与VISTA和VIVID相似,分别为+0.3±12.0、+0.2±12.5和+1.2±10.6个BCVA字母。在我们的研究中,激光组中BCVA改善的眼的百分比优于在其他临床试验中类似激光组。其原因不明,但可能取决于外部因素,如研究人员的操作方法和使用的激光类型,以及患者群体。全视网膜光凝治疗后视力结果差异的相关因素包括糖化血红蛋白水平和糖尿病视网膜病变的严重程度。然而,我们的结果确实表明激光光凝的标准治疗对于一些患者仍然是一个很好的治疗选择,但是值得注意的是激光组比康柏西普组有更高比例的眼有视力丧失。但是,视力丧失≥15个字母的患者比例在激光治疗组为1.1%,远低于VIVID和VISTA试验中观察到的9.1%和10.6%。

 

在延展研究中,激光组患者在交叉接受PRN康柏西普注射后视力有显著改善,并且在24个月时BCVA水平与康柏西普组患者相似,表明康柏西普在DME治疗中有很好的疗效。然而,激光组用了2个月的时间证明了四个字母BCVA的改善,而康柏西普组在第一个月就实现了。激光组注射康柏西普的延迟获益可能是由于水肿持续时间较长,以及由于黄斑组织水肿持续时间延长而导致的视网膜外改变。尽管如此,与雷珠珠单抗的RESTORE-延展研究相比,接受交叉治疗的患者在改用雷珠珠单抗后用了近12个月的时间获得+4个字母的改善,康柏西普显示出更快的视力改善。康柏西普的快速、持久的疗效可以改善DME患者的生活质量,降低视力丧失的风险。

 

关于解剖结果(CRT、TMV和渗漏面积)和视力相关生活质量评分(NEI VFQ-25总分),康柏西普组在前12个月内观察到快速和持续的改善。激光组显示出更差的视觉相关生活质量的结果。在延展研究中,激光组的CRT下降到与康柏西普组相似的水平。这支持了康柏西普改善眼部病变的事实,从而提高了视力和与视力相关的生活质量。这在RISE、RIDE、VISTA、VIVID 和RESTORE研究中也有体现。

 

在SAILING研究中,康柏西普组的主要AEs为高眼压和结膜下出血(大多为轻度),这与以往研究中报道的AEs一致。两名患者在注射康柏西普后发生眼内炎,这与注射生理盐水、贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普后报告的眼内炎发生率一致。非感染性眼内炎症的发生率为0.12%(1/861),在文献报道的0.09%-0.37%范围内。这些AEs主要与任何常规玻璃体内注射有关。2年的安全性结果与康柏西普1年SAILING研究的安全性相似。未发现新的眼部和非眼部AEs。总的来说,康柏西普治疗的安全性与其他抗VEGF药物相似。

 

延展研究的一个局限性是只有62.6%(157/251)的初始患者进入研究。在入选的157名受试者中,142人完成了延展研究,15人在完成研究前退出。由于样本量有限,很难确定交叉组发生的如脑血管意外和心肌梗死罕见SAEs的意义。

 

综上所述,0.5mg康柏西普玻璃体腔注射PRN方案显著改善了DME患者的视功能和解剖学结构,其疗效优于激光光凝术。SAILING及其延展研究的证据证实了康柏西普2年的良好疗效和安全性。康柏西普玻璃体腔注射是DME治疗的优选。

 

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